Нобелевская премия 2019 года в области физиологии и медицины за определение молекулярного механизма, который регулирует активность генов в ответ на различные уровни кислорода.

Как наши клетки чувствуют и адаптируются к доступности кислорода


Животным нужен кислород для превращения пищи в полезную энергию. Фундаментальное значение кислорода понималось веками, но как клетки приспосабливаются к изменениям уровня кислорода, было неизвестно.

Основополагающие открытия нобелевских лауреатов этого года раскрыли механизм одного из самых важных адаптационных процессов в жизни. Они заложили основу для нашего понимания того, как уровни кислорода влияют на клеточный метаболизм и физиологическую функцию. Их открытия проложили путь к многообещающим новым стратегиям борьбы с анемией, раком и многими другими заболеваниями.

Кислород в центре внимания

Кислород с формулой O2 составляет около одной пятой атмосферы Земли. Кислород необходим для жизни животных: он используется митохондриями, присутствующими практически во всех клетках животных, для преобразования пищи в полезную энергию. Причем это превращение является ферментативным процессом.

Читать по теме:

В ходе эволюции были разработаны механизмы, обеспечивающие достаточное снабжение кислородом тканей и клеток. Тело сонной артерии, прилегающее к большим кровеносным сосудам с обеих сторон шеи, содержит специализированные клетки, которые измеряют уровень кислорода в крови. Измерение кислорода в крови через каротидное тело контролирует нашу частоту дыхания, напрямую связываясь с мозгом.

HIF выходит на сцену

В дополнение к управляемой сонной системой быстрой адаптации к низким уровням кислорода ( гипоксии ) существуют и другие фундаментальные физиологические адаптации. Ключевым физиологическим ответом на гипоксию является повышение уровня гормона эритропоэтина (EPO), что приводит к увеличению продукции эритроцитов (эритропоэз). Важность гормонального контроля эритропоэза была известна еще в начале 20-го века, но как сам этот процесс контролировался с помощью O2, оставалось загадкой.

Ученые изучили регуляцию гена EPO изменением уровня кислорода, а так же специфические сегменты ДНК, расположенные рядом с геном ЕРО. Исследовательские группы обнаружили, что механизм восприятия кислорода присутствует практически во всех тканях, а не только в клетках почек, где обычно вырабатывается EPO. Это были важные результаты, показывающие, что механизм был общим и функциональным во многих различных типах клеток.

В культивируемых клетках печени они обнаружили белковый комплекс, который связывается с ДНК кислородно-зависимым образом. Этот комплекс получил название фактор индуцируемый гипоксией (HIF). Индуцируемый гипоксией фактор (HIF) играет ключевую роль в транскрипционном ответе на гипоксию.

Узнать больше:

Было обнаружено, что HIF состоит из двух различных ДНК-связывающих белков, так называемых факторов транскрипции, которые теперь называются HIF-1α и ARNT. HIF-1α имеет ключевое значение для выживания, метаболизма и кислородного гомеостаза.

VHL: неожиданный партнер

Когда уровень кислорода высокий, клетки содержат очень мало белка HIF-1α. Однако, когда уровни кислорода низкие, количество HIF-1α увеличивается, так что он начинает регулировать ген EPO, а также другие гены ДНК, регулируемые гипоксией. Он очень быстро разлагается (период полураспада 5 минут), но при недостатке кислорода этого не происходит. Что приводит к значительному увеличению риска некоторых видов рака.

Исследователи сделали открытие, что для маркировки белка HIF-1α для его своевременного разложения существует ген VHL, который может физически взаимодействовать с HIF-1α и необходим для его разложения при нормальных уровнях кислорода.

Кислород формирует физиологию и патологию

Кислородное зондирование позволяет клеткам адаптировать свой метаболизм к низким уровням кислорода: например, в наших мышцах во время интенсивных упражнений. Например, тонкий кишечник является основным органом-мишенью для вызванной физическими нагрузками гипоксии тканей и перераспределения HIF-1α, что влияет на регуляцию желудочно-кишечных функций после тренировки.

Упражнения приводят к значительному перераспределению кровотока, которое увеличивается в активных скелетных мышцах, но уменьшается в межпозвоночной циркуляции.

Влияние физических упражнений на адекватность перфузии (подведения и пропускания крови) слизистой оболочки желудка было исследовано у спортсменов. Результаты свидетельствуют о том, что снижение кровоснабжения, системы желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) присутствовала у всех спортсменов во время упражнений с максимальной интенсивностью и у 50% спортсменов во время субмаксимальных упражнений.

Достаточная перфузия крови важна для поддержания работы системы ЖКТ, доставки кислорода и питательных веществ, а также для удаления продуктов обмена веществ.

Эти наблюдения помогают ученым понять защитную роль, которую играют умеренные физические нагрузки в предотвращении стресса или дисфункции кишечного барьера, вызванной заболеваниями ЖКТ.

Другие примеры адаптивных процессов, контролируемых кислородным зондированием, включают образование новых кровеносных сосудов и выработку эритроцитов. Наша иммунная система и многие другие физиологические функции также настраиваются с помощью O2-чувствительного механизма. Кислородное зондирование даже было показано в процессе развития плода для контроля нормального образования кровеносных сосудов и развития плаценты.

Кислородное зондирование занимает центральное место в большом количестве заболеваний. Например, пациенты с хронической почечной недостаточностью часто страдают от тяжелой анемии из-за снижения экспрессии EPO. EPO вырабатывается клетками почки и необходим для контроля образования красных кровяных клеток, как объяснено выше.

Кроме того, кислородный механизм играет важную роль в раке. В опухолях механизм, регулируемый кислородом, используется для стимуляции образования кровеносных сосудов и изменения разрастания раковых клеток.

Интенсивные усилия в академических лабораториях и фармацевтических компаниях в настоящее время сосредоточены на разработке лекарств, которые могут воздействовать на различные болезненные состояния, активируя или блокируя чувствительный к кислороду механизм.